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Referenzen und Abbildungen finden sich im Buch.
Es ist über ein Jahrhundert her, seit man festgestellt hat, dass die Aktivierung von Hinterhornganglia eine Vasodilatation verursachen kann. Diese Beobachtung deutet darauf hin, dass die beteiligten Nervenfasern nicht nur afferente Information leiten, sondern auch efferente (Bayliss 1901).
Seither haben sich die Beweise dafür gehäuft, dass die Reizung von bestimmten peripheren Nervenendigungen zu einer Ausschüttung von bioaktiven Substanzen an den Nerventerminalen führt (Chal 1988; Koltzenburg und Handwerker 1994; Herbert and Holzer 2002a, b; Richardson und Vasko 2002; Yaksh und Di Nardo 2018). Diese Substanzen wirken auf Zellen ein wie Mastzellen, Immunzellen und Muskelzellen in der Gefäßwand und verursachen eine Entzündungsreaktion.
Diese Reaktion kennzeichnet sich durch Rötung und Erwärmung (sekundär an der Vasodilatation), Schwellung (sekundär an der Plasmaextravasation) und einer gesteigerten Empfindlichkeit (sekundär an Veränderungen in der Erregbarkeit von gewissen Nervenfasern): Rubor, Calor, Tumor und Dolor, die klassische Zeichen einer Entzündung (Kowalski und Kaliner 1988; Herbert and Holzer 2002a, b).
Diese neuropeptidvermittelte Reaktion bezeichnet man als „neurogene Entzündung“. Der Begriff „neurogen“ wird benutzt, weil die Reaktion von neurogenen Strukturen ausgeht und nur in Geweben mit einer intakten Innervation auftritt. Entzündung ist hier gemeint als Sammelbezeichnung für die komplexen unspezifischen Abwehrmechanismen des Organismus gegen Schädigungen (Handwerker 1999; Scott et al. 2004).
Das Erythem findet sich an der Reizstelle und wird oft begleitet von einem sog. flare-response (Englisch = Fackel). Dies ist ein Erythem, dass sich mehr oder weniger weit in die Umgebung ausdehnt und zum Beispiel oft bei der Elektrotherapie als Rötung um den Elektroden herum sichtbar ist, und bei der Akupunktur und beim Dry Needling als unregelmäßige Rötung um der Nadel auftritt (Serra et al. 1998).
Beteiligt sind mit Sicherheit die Neuropeptide Calcitonin Gene-Related Peptide (CGRP) und Substanz P (SP). Die Beteiligung von anderen Neuropeptiden ist noch unklar, vermutet wird auch die Freisetzung von Glutamat und ATP (Adenosintriphosphat). In den Terminalen der beteiligten Nervenfasern wurden bis jetzt CGRP, VIP (Vasoactive Intestinal Peptide), Substanz P, Somatostatine, Bombesin, Galanin, PACAP (Pituitary Adenylate Cyclase-Activating Peptide) und Neurokinin-A nachgewiesen (Levine et al. 1993; Richardson und Vasko 2002; Herbert and Holzer 2002a, b).
Diese Neuropeptide werden in den Zellkörpern nozizeptiver C-Fasern synthetisiert und mit dem schnellen axoplasmatischen Fluss mit einer Geschwindigkeit von etwa 40 cm pro Tag in die periphere Nerventerminale transportiert. Dort werden sie in Vesikeln gespeichert und bei Stimulation freigesetzt. Einzelne Ganglienzellen können 2 bis 4 dieser Neuropeptide, in den unterschiedlichsten Kombinationen, enthalten (Yaksh und Di Nardo 2018) (Abb. 4.5).
Abb. 4.5 Neurogene Entzündung (im Buch)
Nach dem gegenwärtigen Kenntnisstand wird die frühe Phase der Extravasation durch direkte Wirkung von SP ausgelöst. In der späten Phase sind auch sekundär freigesetzte Mediatoren wirksam, wie Histamin, Serotonin, Prostaglandine und Leukotrine. Ratten und Menschen zeigen, wenn die Haut elektrisch gereizt wird, unterschiedliche Reaktionen (Sauerstein et al. 2000). Bei Ratten wird zum Beispiel mit einer Stimulation mit 1 Hz, 0,5 ms, 80 mA, 30 Minuten, vor allem CGRP freigesetzt und nur wenig SP. Außerdem tritt eine Proteinextravasation auf.
Beim Menschen führt eine 4 Hz-Stimulation (0,5 ms, 30 mA, 30 Minuten) zur Freisetzung von CGRP und SP und zu einer ausgeprägten Flare-Reaktion. Beim Menschen tritt aber durch elektrische Reizung keine Proteinextravasation auf. Diese unterschiedlichen Reaktionen zeigen, dass Versuche an Nagern sich nicht eins zu eins auf den Menschen übertragen lassen.
Diese Neuropeptidfreisetzung dient der Gewebeerhaltung und -protektion (Levine et al. 1993):
• Tachykinine (Substanz P, Neurokinin A und B) stimulieren die Proliferation von Fibroblasten, SP und CGRP haben eine fördernde Wirkung auf die Angiogenese und beschleunigen die Wundheilung (Scott et al. 2004). Deshalb treten Trophikstörungen bei Neuropathien auf, bei denen v. a. die dünnen Nervenfasern geschädigt sind und daher die Neuropeptidsekretion vermindert ist, bei Diabetikern eine bekannte Komplikation (Oerstavik et al. 2006).
• Die Freisetzung von CGRP bewirkt v. a. eine Dilatation der terminalen Arteriolen und damit eine Durchblutungszunahme.
• Die Freisetzung von SP bewirkt direkt und über die Entspeicherung von Mediatoren aus Mastzellen (u. a. Histamin) eine Plasmaextravasation aus den Venolen, aber erst in relativ hohen Dosierungen (Weidner et al. 2000).
Die Freisetzung kann auf verschiedenen Weisen hervorgerufen werden: durch H3O+ also durch eine pH-Veränderung im Gewebe, durch Reizung der Axonterminale mit Capsaicin, durch mechanische und thermische Reize und mit UV-Licht, und nachweislich durch elektrische Reizung mit einer Reizstärke, die ausreicht, C- und Aδ-Fasern zu stimulieren. Deshalb können auch kompensierte TENS-Impulse eine lokale Hyperämie auslösen. Wenn die C-Fasern im Falle einer Entzündung sensibilisiert wurden, kann auch Low TENS mit seinen langen Impulsen (250 μs oder länger) eine Neuropeptidausschüttung bewirken. Eine eventuelle Rötung nach Low TENS bedeutet also nicht immer, dass der Patient allergisch auf die Elektroden reagiert.
Der Axonreflex
Die Neuropeptide werden nicht nur lokal durch direkte Reizung der C- und Aδ-Fasern freigesetzt. Auch ein antidrom, also entgegen der normalen Leitungsrichtung, über Abzweigungen des stimulierten Nerven zu den Terminalen geleiteter Reiz kann eine Freisetzung im Innervationsareal des gereizten Nerven bewirken. Dies nennt man den Axonreflex (Chal 1988; Sorkin et al. 2018). Diese Reaktion präsentiert sich als unregelmäßige Rötung um das eigentlich stimulierte Areal herum, der erwähnte Flare.
Der Hinterwurzelreflex
Ein wichtiger Mechanismus, der zur neurogenen Entzündung beiträgt, ist der Dorsal Root Reflex, auf Deutsch: der Hinterwurzelreflex (Willis 1999; Peng et al. 2001; Sorkin et al. 2018). Durch Reizung peripherer Nozizeptoren erzeugte Aktionspotentiale werden nach Umschaltung über Interneuronen auf spinaler Ebene, durch die Hinterwurzeln, über eigentlich afferente Neurone auf der gleichen Körperseite wieder nach peripher geleitet. Aus den Terminalen dieser Neuronen werden in der Peripherie ebenfalls Neuropeptide freigesetzt, die zur Rötung mehr oder weniger weit außerhalb des Innervationsareals der primär gereizten Nervenfaser(-n) beitragen. Der Axonreflex hingegen führt zur Rötung im Innervationsareal des gereizten Nerven.
Die gekreuzte neurogene Entzündung, Reflex Neurogenic Inflammation
Eine neurogene Entzündung kann außerdem reflektorisch auf der kontralateralen Körperseite eine gleiche Reaktion auslösen (Levine et al. 1985; Peng et al. 2001; Kelly et al. 2007; Sorkin et al. 2018). Diese zweite Entzündungsreaktion kann innerhalb weniger Stunden nach der ersten Entzündung an einer symmetrischen Stelle auftreten. Levine hat nachgewiesen, dass auch diese Reaktion neurogen über segmentale Verbindungen vermittelt wird und nicht über durch den Kreislauf transportierte Entzündungsmediatoren (Levine et al. 1985, 1986). Ein zentral wirksamer Mechanismus konnte dabei nicht ausgeschlossen werden (Gjerstad et al. 1999; Peng et al. 2001), eine Sympathektomie reduziert den Schmerz und die Schwellung auf beiden Seiten. Levine bezeichnet die Reaktion als Reflex Neurogenic Inflammation, also „reflektorische neurogene Entzündung“. Zur besseren Unterscheidung vom Hinterwurzelreflex zieht der Autor die Bezeichnung „gekreuzte neurogene Entzündung“ vor. Der Hinterwurzelreflex ist nämlich ebenso ein reflektorisches Phänomen, welches segmental abläuft, also eigentlich auch eine Art „reflektorische neurogene Entzündung“ (Abb. 4.6).
Abb. 4.6 Eine neurogene Entzündung kann an verschiedenen Lokalisationen auftreten (im Buch)
Die gekreuzte neurogene Entzündung ist eine plausible Erklärung für das beidseitige Auftreten von bestimmten Problemen am Bewegungsapparat (Leis et al. 2004; Kelly et al. 2007). Außerdem könnte dies erklären, weshalb manche Patienten nach einer Therapieanwendung auf der kontralateralen (nichtbehandelten!) Seite manchmal leichte Beschwerden bekommen. Dies wird dann meistens erklärt mit der Begründung: „Man habe ja das Gelenk auf der gesunden Seite auch überprüft“. Ein „normales“ Gelenk sollte aber auf eine Untersuchung nicht mit Schmerzen reagieren, ein aufgrund des beschriebenen Mechanismus sensibilisiertes Gelenk wird das schon.
Eine neurogene Entzündung geht nicht immer mit Schmerzen einher. Aber: Mediatoren, die nicht primär mit der neurogenen Entzündung in Verbindung stehen, können die Symptome verstärken. Entzündungsmediatoren, welche durch Zellen des Immunsystems und Mastzellen produziert werden (Zytokine, wie Interleukin-1, Tumornekrosefaktor-α = TNF-α), interagieren mit Neuropeptiden und sensibilisieren die beteiligte Rezeptoren auf den C- und Aδ-Fasern. Dies führt dann zum Beispiel dazu, dass ein Rezeptor wie der TRPV1-Rezeptor nicht wie vorgesehen auf Temperaturen über 43°C reagiert, sondern bereits bei 37°C feuert. Der Patient hat in der Folge Schmerzen bei Körpertemperatur, der bekannte pochende Ruheschmerz bei einer Entzündung.
Manche Autoren (Herbert and Holzer 2002a, b) erklären die schlechte Wirksamkeit von NSAR und Glukokortikoiden bei manchen Syndromen (wozu viele chronische Schmerzsyndrome am Bewegungsapparat gehören, wie Periarthritiden „PHS“, Epikondylopathien, Tendopathien, Tendosynovitiden, Insertionstendinopathien und Spondylarthropathien) dadurch, dass hier zusätzlich andere Mediatoren an der Entstehung der Entzündungszeichen und Schmerzen beteiligt sind als die, deren Synthese und Wirkung durch die NSARs gehemmt wird. Dies wurde in Tierexperimenten und beim Menschen bereits mehrfach belegt.
Nur zum Beispiel:
• Bei Patienten mit sog. Tennisellbogen wurde bei immunohistochemischen Analysen des M. extensor carpi radialis brevis die Beteiligung von Substanz P und CGRP nachgewiesen (Ljung et al. 1999; Uchio et al. 2002).
• Bei Patienten mit Arthritiden wurde im Plasma, in der Synovialflüssigkeit und im Synovialgewebe neben CGRP und SP auch Interleukin-1, Postaglandine und TNF-α nachgewiesen (Malone et al. 1986; Marshall et al. 1990; Balblanc et al. 1991; Westermark et al. 2001).
• Bei Patienten mit chronischen Kiefergelenkproblemen wurden in der Synovialflüssigkeit erhöhte Konzentrationen von TNF-α nachgewiesen (Nordahl et al. 2000).
• In den Gelenkkapseln von zervikalen Zygapophysealgelenken fanden sich SP- und CGRP-produzierende C- und Aδ-Fasern (Kallakuri et al. 2004).
• In den Gelenken von Coxarthrosepatienten fanden sich auf der Wand von venösen Gefäßen, auf Schwann-Zellen von Nervenbündeln und auf Nervenfasern Neurokinin-1 (NK1-R)-Rezeptoren (über diese Rezeptoren werden die Effekte von SP vermittelt) (Saxler et al. 2005).
• In den Gelenken von Gonarthrosepatienten fanden sich vor allem im medialen Kompartiment viele SP-produzierende Nervenfasern (Tomoyuki 2003; Saito 2003).
• Überhaupt scheint der Entzündungsprozess an der Basis der Entstehung von Arthrosen und Tendinosen zu stehen (Decaris et al. 1999; Niissalo et al. 2002; Konttinen et al. 2006; McDougall 2006; Fredberg and Stengaard-Pedersen 2008; Harden et al. 2013; Walsh et al. 2015; Raney et al. 2017; Dobson et al. 2018).
Eine besondere Rolle in diesem Zusammenhang spielen die Mastzellen. Man weiß, dass Mastzellen in Gelenke von einigen rheumatoiden Arthritis-Patienten Rezeptoren für Corticotropin Releasing Factor (CRF) exprimieren. Bei Patienten, bei denen dies der Fall war, verstärkten die Arthritissymptome sich unter Stress (Theoharides et al. 1998). Das bei einer Stressreaktion freigesetzte CRF löst bei den Mastzellen eine Ausschüttung von vasoaktiven Substanzen wie Histamin, VIP, Zytokine (u. a. Interleukine) und TNF-α aus, und diese Substanzen beeinflussen wiederum den entzündlichen Prozess. Vergleichbare Mechanismen spielen sich ab bei andere Pathologien, bei denen man die Beteiligung der Mastzellen vermutet: Migräne, Asthma, Fibromyalgie, Colon irritabele, verschiedene Hautkrankheiten, sogar Multiple Sklerose: allesamt Krankheitsbilder, bei denen die Symptome unter Stress zunehmen können (Littlejohn und Guymer 2018; Kempuraj et al. 2019; Theoharides and Cochrane 2004).
Eine Schmerzzunahme könnte zudem durch eine Sensibilisierung der an der bestehenden Entzündung beteiligten Nozizeptoren durch Zytokine verursacht werden. In Tierexperimenten wurde nachgewiesen, dass Interleukin-1 die durch Capsaicin induzierte neurogene Vasodilatation verstärkt und zwar über eine Sensibilisierung der nozizeptiven Afferenzen. Diese Sensibilisierung hängt von der Wirkung weitere Entzündungsmediatoren wie Prostaglandine ab. Bradykinin setzt, je nach Konzentration, die Erregbarkeit des TRPV1-Rezeptors für Wärmereize deutlich unter die Körpertemperatur herab.
Capsaicin
Capsaicin (trans-8-methyl-N-vanilly-6-nonenamide = (E)-N-(4-hydroxy-3-methoxybenzyl)-8-methylnon-6-enamide) ist ein Stoff, der in vielen Paprikasorten (Chilis) vorkommt und deren scharfen Geschmack verursacht. Es wird im Labor beim Standardverfahren zur Auslösung einer neurogenen Entzündung benutzt: Das Ausbleiben einer Reaktion auf einen bestimmten Reiz nach Capsaicinvorbehandlung bestätigt die Beteiligung der polymodal nozizeptiven C-Fasern und gewissen Aδ-Fasern an dieser Reaktion.
Capsaicin hat eine spezifische exzitatorische Wirkung auf diesen Fasern, deshalb werden diese manchmal eben auch als „Capsaicin-sensitive Afferenzen“ bezeichnet. Bei längerer oder bei hochdosierter Anwendung von Capsaicin auf der Haut tritt zuerst eine reversible Desensibilisierung auf. Bei längerer Anwendung oder sehr hoher Dosierung folgt eine sog. Defunktionalisierung dieser Fasern, genauer gesagt vom TRPV1-Rezeptor (Nolano et al. 1999; Simone et al. 1998; Anand und Bley 2011).
Diese Defunktionalisierung ist auf eine Reihe von Effekten zurückzuführen, zu denen der vorübergehende Verlust des Membranpotentials gehört, außerdem die Unfähigkeit, neurotrophe Faktoren zu transportieren, und die reversible Retraktion der epidermalen und dermalen Nervenfaserenden – de facto eine Zerstörung der Fasern. Diese können sich im Verlauf von Tagen bis Wochen wieder regenerieren. Deshalb vertragen regelmäßige Chili-Konsumenten schärfere Speisen als ungewohnte. Appliziert man Capsaicin direkt auf C-Fasern, kommt es nach wenigen Minuten zu einer völligen Blockade der Nervenleitung dieser Fasern (Ainsworth et al. 1981; Fattori et al. 2016).
Aber: Nicht alle C-Fasern sind Capsaicin-sensitiv: Etwa 20 % dieser Fasern reagieren nicht auf Capsaicin. Genau so wenig sind alle Aδ-Fasern Capsaicin-INsensitiv. Von diesen Aδ-Fasern sind etwa ein Drittel Capsaicin-sensitiv, nämlich die Typ II AHM-Fasern (A für A-Faser, H für heat und M für mechanic): Diese Aδ-Fasern reagieren auf Hitzereize unter 50°. Die HTM-Fasern (high threshold mechanic) und die Typ I AMH-Fasern (diese reagieren auf Hitzereize über 50°) werden nicht durch Capsaicin desensibilisiert. Deshalb verschwinden nicht immer alle brennenden Schmerzen bei der Anwendung von Capsaicin-Salbe und deshalb gewöhnt man sich auch nie ganz an scharfen Speisen. Für eine ausführliche Beschreibung siehe Magerl et al. 2001.
Der Wirkungsmechanismus ist ziemlich genau bekannt (Anand und Bley 2011):
• Capsaicin wirkt auf den TRPV1-Rezeptor (Transient Receptor Potential Vanilloid = Vanilloid-Rezeptor = VR1, ein Wärmerezeptor, Mitglied der großen TRPV-Familie) ein und löst einen starken Ca- und Na-Influx aus. Der Ca-Influx triggert die Exozytose (Ausschüttung) von Neuropeptiden und Glutamat an den Terminalen und segmental im Hinterhorn.
Die sog. stimulierte Exozytose läuft wie folgt ab: Die Vesikeln bewegen sich aufgrund eines bestimmtes Reizes in Richtung Zellwand, legen sich gegen die Wand und verschmelzen (fusionieren) damit. Die Zellwand öffnet sich und der Inhalt des Vesikels tritt aus der Zelle heraus in den Extrazellularraum hinein.
• Durch eine wiederholte Ausschüttung dieser Substanzen kommt es zu einer Erschöpfung der Neuropeptid-Vorräte und folglich zu einer Abnahme der Gewebereaktion auf der erwähnten Ausschüttung: Die lokale neurogene Entzündung tritt folglich weniger stark auf, die Schmerzen nehmen ab. Zudem wird die segmentale Übertragung der nozizeptiven Information reduziert, was die Schmerzhemmung bei tieferliegenden Schmerzen erklärt (Fietz-Rubusch 2000). Die Tatsache, dass Naloxone die Schmerzen nach einer Capsaicinanwendung beim Menschen verstärkt, deutet auf die Aktivierung eines zentralen Hemmungsmechanismus hin (Anderson et al. 2002).
• Die wiederholte Aktivierung des TPRV1-Rezeptors führt über 2nd-Messenger Prozesse, an der u. a. wahrscheinlich cAMP und mit Sicherheit Calcium beteiligt sind, zur Inhibition von spannungsabhängigen Na-Kanäle und wahrscheinlich auch vom Rezeptor selbst. Dies führt zu einer Abnahme der Reizbarkeit der Zelle (die erwähnte Defunktionalisierung). Bei höheren Capsaicindosen werden auch K- und Ca-Kanäle inhibiert. Der genaue Prozess ist noch nicht bekannt, vermutet wird die Beteiligung eines intrazellulären „Schlüssel-Proteins“ (wahrscheinlich Calcineurin) oder des Rezeptors selbst.
• Der verstärkte Kationen-Influx und die damit verbundene Zunahme der intrazellulären Cl-Konzentration führen zur Veränderung der osmotischen Verhältnisse mit konsekutiver Schädigung und Zerstörung der Zelle, unter anderem durch Schwellung der Mitochondrien. Die erhöhte Ca-Konzentration kann zudem über Enzymreaktionen zur Zellschädigung führen. Diese Zerstörung ist reversibel.
Die desensibilisierende/defunktionalisierende Wirkung wird bei verschiedenen Schmerzsyndromen erfolgreich zur Schmerzlinderung eingesetzt. Dabei wird Capsaicin als Creme (0,025–0,075 %) 3- bis 4-mal täglich über einen längeren Zeitraum (2 bis 6 Wochen) auf die Haut aufgetragen (Rains und Bryson 1995; Dubner 1991). Auch werden dazu aufklebbare Pads mit einer höheren Konzentration (8 %) verwendet, zum Beispiel bei der Behandlung der diabetischen Neuralgie (Simpson et al. 2017; Tenreiro Pinto et al. 2018). Dies führt dann über den oben erwähnten Prozess zu einem reversiblem Funktionsverlust der schmerzleitenden Fasern (Malmberg et al. 2004).
Leider bewirkt erst die häufig wiederholte Anwendung der Creme die gewünschte Desensibilisierung und damit eine Schmerzlinderung. Zuerst wird dabei die unangenehme „reizende“ Wirkung des Capsaicin wahrgenommen, aus diesem Grund brechen viele Patienten die Therapie vorzeitig ab. Aus diesem Grund forscht die Pharmaindustrie fieberhaft nach Alternativen, welche die gleiche Wirkung wie das Capsaicin haben, ohne zusätzliche Schmerzen auszulösen. Die erwähnten Pads sollen diese reizende Wirkung nicht haben und eine einmalige Anwendung kann die Schmerzen einige Monate unterdrücken (Mankowski et al. 2016).
Angewandt wird die Capsaicin-Creme bei z. B. postherpetischen Neuralgien, diabetischen Neuropathien, Polyneuropathien, Arthritiden, rheumatoider Arthritis, Meralgia paraesthetica, Trigeminusneuralgie, Fibromyalgien, Ansatztendinosen und myofaszialen Schmerzen.
Im Prinzip unser täglich Brot.
Die Wirksamheit der Capsaicinbehandlung bei diesen Schmerzsyndromen bestätigt die Beteiligung der Capsaicin-sensitiven Afferenzen und, dass von diesen Afferenzen eine neurogene Entzündung ausgeht, welche eine Rolle spielt in der Pathogenese dieser Syndrome.
Nebenbei: Das sog. „Chili-high“ nach ausgiebigem Chili-Genuss entsteht auf Grund einer β-Endorphinausschüttung. Unser Gehirn hält die Schmerzen im Mund für einen Verbrennungsschmerz und möchte diesen unterdrücken. Die Reizung der TRPV1-Rezeptoren führt so zu einer Ausschüttung von β-Endorphin, welcher zu einem gesteigerten Glücksempfinden führen kann: eine milde Euphorie, welche in einer geselligen Runde fälschlicherweise meistens dem den Chili begleitenden Bierkonsum zugeschrieben wird.
Experten bezeichnen diesen Zustand als „Pepper-High“. Das Ganze ist natürlich völlig harmlos und sollte einen nicht vom Chili-Konsum abhalten. Da das Capsaicin lipophil ist, wirkt ein Glas Milch zur Linderung der brennenden Schmerzen.
Es ist ebenso lösbar in Ethanol, Bier und Wein helfen also auch.